موشهای دیابتی از مزایای افزایش سطح کلسترول خوب بهره مند شدند

 30 سپتامبر 2019 - طبق یک مطالعه ی جدید که در ژورنالCirculation  منتشر شده است، افزایش مصنوعی سطح کلسترول "خوب" یا HDL در موشهای دیابتی مبتلا به آترواسکلروز باعث معکوس شدن روند سفت شدن شرایین شد. HDL به عنوان کلسترول "خوب" شناخته می شود زیرا باعث خارج نمودن چربی از خون می گردد. این مطالعه اولین مطالعه ای است که اثبات مستقیمی را مبنی بر معکوس شدن تصلب شرایین در موش های مبتلا به دیابت با افزایش سطح HDL در خون، ارائه می دهد.

چربی های موجود در خون و بیماری های قلبی عروقی

آترواسکلروز شرایطی است که در آن دیواره های شریانی تحت تأثیر سطح بالای برخی از انواع کلسترول قرار می گیرند- خصوصاً تری گلیسیریدها، لیپوپروتئین های با چگالی کم (LDL) و لیپوپروتئین های با چگالی بسیار کم(VLDL).دو مورد آخر با ترکیب کلسترول با پروتئین های حامل مختلف ساخته می شوند، از این رو نام "لیپوپروتئین" به آنها اطلاق می شود. با جمع شدن چربی، دقیقاً در زیر سلولهای اندوتلیال مسطحی که در سطح داخلی همه ی رگهای خونی قرار دارند، سلول های اندوتلیال به سمت فضای توخالی داخل یا لومن درون رگهای خونی تحدب یافته و پلاک چربی در این مناطق شکل می گیرد. سرانجام، سلولهای اندوتلیال ممکن است پاره شده یا از هم پاشیده شوند و در این زمان خون با پلاک تماس پیدا می کند. همانطور که انتظار می رود، پلاکت ها به سطح ناصاف و خشن پلاک می چسبند و محتوای خود را تخلیه می کنند. این باعث می شود خون روی سطح خشن پلاک لخته شود و همچنین سایر پلاکت ها و سلولهای ایمنی بدن را به خود جلب کند.

در عین حال، آسیب اندوتلیال، سلولهای التهابی مانند سلولهای ایمنی را نیز به سمت خود جذب می کند و این سلولها از خود سیتوکینها یا مولکولهای سیگنالینگ سلولی قدرتمندی را آزاد می کنند. اگرچه التهاب به طور کلی تمایل دارد قسمت آسیب دیده بدن را بهبود ببخشد، در رگ های خونی اثرات آن ممکن است فاجعه بار باشد. هر دو مجموعه از وقایع بطور همزمان، باعث ایجاد شبکه ای از پروتئین رشته ای چسبنده ای به نام فیبرین می شوند، که سلول های ایمنی و پلاکت های بیشتری را به دام می اندازند، که به نوبه خود آبشاری از حوادث را به راه می اندازد که منجر به تشکیل لخته ی فیبرین می شود. ادامه لخته شدن باعث ایجاد پلاک بزرگتر و بزرگتر و درنتیجه انسداد جریان خون می شود.

انسداد جریان خون در نتیجه ی ایجاد پلاک بر سلامتی و عملکرد بافتهای پایین دستی انسداد تأثیر می گذارد. این منجر به حملات قلبی و سکته مغزی، در میان سایر بیماریهای قلبی عروقی(CVD) می شود.

این گونه آسیب های ایجاد شده در بیماران دیابتی وخیم تر هستند. هنگامی که سطح قند خون بالا می باشد، چربی ها و پروتئین های موجود در خون گلیکوزیله می شوند و این سلول ها به HDL متصل شده و آن را غیرفعال می کنند، این وضعیت منجر به کاهش نسبی عملکرد HDL در کاهش بار لیپیدی سلولها می شود. بنابراین مقدار  HDL" کاربردی" به شدت کم می شود، اگرچه مقدار کل ممکن است طبیعی یا زیاد باشد. این سلولهای پر چربی آسیب دیده، باعث افزایش التهاب بیشتر در محل رسوب پلاک می شوند.

یافتن هدف مناسب

اهمیت این مطالعه شناسایی مولکول هدف مناسب برای درمان آترواسکلروز است، یعنی کلسترول HDL یا کلسترول خوب، که افزایش آن تا نقطه ای که مقدار آن را تثبیت کند، می تواند فرایندهای درگیر در بیماری آترواسکلروز را کاهش دهد. HDL از پروتئینی به نام آپولیپوپروتئین A1 تشکیل شده است که به فسفولیپیدها متصل است، که کلسترول را از سلولها جمع کرده و آنها را به سمت کبد می برد و می تواند آنها را با خیال راحت از بدن بیرون کند.

تاکنون بیشتر روشهای درمانی بر پایین آوردن کلسترول "بد"  یا کلسترول LDL متمرکز بوده اند. کلسترول LDL یک کامیون مولکولی است که کلسترول را از روده و کبد به سلولهای بدن منتقل می کند.LDL ، چربی را به سلول های دیواره شریان نیز تحویل می دهد درست مانند انتقال چربی به سایر بافتها. با این حال، بسیاری از داروهایی که سطح کلسترول LDL را در تلاش برای کاهش خطر ابتلا به بیماری های قلبی کاهش می دهند، تاثیر قابل ملاحظه ای بر کاهش خطر حملات قلبی و سکته ها ندارند. تأثیر چنین داروهایی حتی در بیماران دیابتی کمتر قابل توجه است، در حالیکه خطر مرگ ناشی از بیماریهای قلبی عروقی در افراد دیابتی در مقایسه با افراد غیر دیابتی، دو برابر بیشتر است.

در مواجهه با این مقاومت، داروهای جدید (مانند مهارکننده های ﻛﻠــﺴﺘﺮﻳﻞ اﺳــﺘﺮ ﺗﺮاﻧــﺴﻔﺮ ﭘــﺮوﺗﺌﻴﻦ) برای بالا بردن سطحHDL تولید شدند، به این امید که این دو دسته داروی مکمل یکدیگر برای کاهش خطر ابتلا به CVD موثر باشند. HDL چربی خون را از سلولها به کبد منتقل می کند. با این حال، آزمایشات دارویی در سال 2016 نتوانست میزان سود پیش بینی شده را بتصویر بکشد، زیرا کاهش خطر، قابل مقایسه با کاهش سطح کلسترول بد به تنهایی بود.

چگونه HDL بر آترواسکلروز تأثیر می گذارد

حال زمان آن بود که محققان نگاهی دقیق تر به این امر بیندازند. هنگامی که محققان مکانیسمهای اساسی دیابت، آترواسکلروز و التهاب را مورد بررسی قرار دادند، آنها دریافتند که نیاز به مجموعه کاملی از معیارهایی دارند که با استفاده از آنها بتوانند اثر بخشی داروهای افزایش دهنده HDL را اندازه گیری کنند. قبلاً تصور می شد كه سطح HDL-C موجود در جریان خون،توانایی این دارو را در مقابله با آترواسكلروز نشان می دهد. دکتر فیشر با این موضوع مخالف بود، او معتقد بود که جریان کلسترول یا حذف کلسترول از سلولها، با واسطه یHDL ، تصویری واقعی از کارآیی داروها می دهد، زیرا وجود کلسترول در سلول ها سبب تحریک التهاب می شود.

برای ارزیابی این موضوع، محققان در آزمایش فعلی بر افزایش سطح پروتئین apoA1 در جریان خون موشهای دیابتی تمرکز کردند. آنها این کار را از دو طریق انجام دادند: آنها به صورت ژنتیکی موش ها را مهندسی کردند تا سطح پروتئین apoA1 در جریان خون انها را افزایش دهند، یا این پروتئین را مستقیماً به گردش خون موشها تزریق کردند. با بالا رفتن سطح HDL عملکردی، تغییرات زیر هویدا شد:

• مغز استخوان تولید بیش از حد سلولهای التهابی را که در پاسخ به وجود کلسترول در پلاکهای شریانی تولید می شدند، متوقف کرد.

• نشانگرهای التهابی که منعکس کننده ی فعالیت سلولهای ایمنی در پلاکها هستند، به نصف کاهش یافتند.

• نشانگرهای بیماری آترواسکلروتیک در موشهایی که از قبل تحت درمان با داروهای کاهنده ی کلسترول بودند، کاهش و یا حتی ناپدید شدند.

• نوتروفیل ها که نوعی سلول ایمنی در گردش خون هستند، تثبیت شده و از آسیب های التهابی به اندوتلیوم و تشکیل شبکه های فیبرین جلوگیری کردند.

محققان دانشکده پزشکی NYU که این تحقیق را به عهده داشتند ، نتیجه گیری نمودند که مولکولی بنام لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) کلسترول را از سلولهایی که لیپید در آنها تجمع یافته است، خارج می کند و بنابراین التهاب را کاهش می دهد. ادوارد فیشر می گوید: نتایج مطالعه ما استدلال می کند که افزایش سطح کلسترول خوب عملکردی، ریشه های التهابی آترواسکلروز را که ناشی تجمع کلسترول هستند، برطرف می کند و عملکردی فراتر از داروهای موجود دارد.

برای این مطالعه، دانشمندان از یک مولکول سفارشی ‘lite’ HDLبه نام reconstituted HDL استفاده کردند. reconstituted HDL، مبنایی برای انواع جدیدی از درمان های عملکردی HDL است که در نهایت خطر باقی مانده از بیماری قلبی عروقی را که با داروهای موجود برطرف نمی شود، کاهش می دهد.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20190930/Diabetic-mice-benefit-from-increased-e28098goode28099-cholesterol-levels.aspx